Reka Sotla se v raznovrstnih zgodovinskih zapisih pojavlja kot priča različnih zgodovinskih dogodkov.

V zadnji četrtini 15. stoletja je bilo v dolini reke Sotle 13 turških vpadov, vključno z vdorom leta 1475, ki je odločilno vplival na to področje – naselja so bila požgana in izropana. Stopnjevanje izkoriščanja kmetov je privedlo do znamenitega slovensko-hrvaškega kmečkega upora, ki ga je vodil Matija Gubec. Upor je izbruhnil 28. januarja 1573 z napadom na Cesergrad in se razširil na druge dele hrvaškega Zagorja, vse do Varaždina. Sčasoma je zajel tudi območja okoli Save in Kolpe ter ostala področja Kranjske in Štajerske. Upor je bil zadušen na Sotli, kjer je izbruhnil.

V času habsburške monarhije je bila Sotla stoletja meja med avstrijskim in madžarskim delom države, vendar ni vplivala na sožitje ljudi na obeh bregovih reke. Ker je reka pogosto poplavljala vasi v svoji okolici, je prebivalstvo, da bi preprečilo nadaljno škodo v kmetijstvu, že konec 19. stoletja pozivalo k ureditvi vodotoka vsaj na najbolj kritičnih odsekih.

Življenje ob reki pa ima tudi številne prednosti. V poplavnem območju Sotle pri Podčetrtku so odkrili naravne vrelce vode s temperaturo od 30 do 37 stopinj Celzija. Stoletje kasneje, leta 1935, je Friderik Strnad dokazal zdravilne učinke termalne vode. Zato je bilo leta 1966 uradno odprtje zdravilišča Atomska toplice (poimenovana po naravno rahlo radioaktivni vodi), ki se je sčasoma razvilo v sedanji termalni center Terme Olimia.

Pregrada Vonarskega jezera je bil zgrajena na Sotli v začetku sedemdesetih let.